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평화로운 에미시족의 마을에 어느 날 갑자기 재앙신이 들이닥쳐서 마을 사람들을 위협한다. 에미시족 왕가의 소년 아시타카는 자신의 활로 재앙신을 쓰러뜨리지만, 싸움 도중 저주의 상처를 받고 죽어야 하는 운명에 처하게 된다. 이 저주를 풀기 위해서 여행을 떠난 아시타카는 지코 라는 수도승으로부터 그 저주가 ‘시시가미의 숲’과 관련이 있다는 이야기를 듣게 되고 한시바삐 최고의 자연신 시시가미가 살고 있다는 숲을 향해 길을 떠난다.
여행도중 아시타카는 들개신 모로에게서 자란 소녀 원령공주 산을 만난다. 그리고 농토 개간을 위해 숲을 파괴하는 한편 불로장생의 힘을 얻기 위해 시시가미의 목을 노리는 에보시와 숲을 지키려는 신들과의 싸움에 말려든다. 바야흐로 자연과 신, 인간의 흉폭하고도 처절한 3파전은 시작된 것이다. 그 후 결국 에보시가 쏜 총에 자연신 시시가미의 목이 잘리게 되고 이에 분노한 시시가미는 자신의 힘으로 인간들이 사는 마을을 공격한다. 그러나 아시타카와 산의 활약으로 시시가미는 잃었던 목을 되찾아 노여움을 풀게 되고, 목숨을 위협하는 재앙으로부터 벗어난 인간들은 숲을 파괴하려 했던 자신들의 우매함을 뉘우치고 자연과 공존하며 살아간다.