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BC 334년 봄에 그는 이미 아버지 때부터 충성해온 안티파트로스를 1만 3,000명이 넘는 병력과 함께 자기 대리인으로 유럽에 남겨두고 다르다넬스(헬레스폰토스) 해협을 건넜다. 그는 보병 약 3만 명과 기병 5,000여 명(그 가운데 1만 4,000명가량이 마케도니아인이었음), 그리고 그리스 동맹에서 파견한 7,000명가량의 연합군을 직접 지휘했다.
원정군은 측량사·기술자·건축가·과학자·궁정관리·역사가 들을 대동했다. 알렉산드로스는 처음부터 무제한 원정을 벌일 생각이었던 것 같다.
호메로스에게서 영감을 얻은 낭만적인 행동으로 일리움(트로이)을 방문한 이후 그는 마르마라 해 부근의 그라니코스(지금의 코카바스) 강에서 사트라프 3명이 이끄는 페르시아군과 최초로 마주쳤다(BC 334.)
페르시아군의 계획은 알렉산더가 강을 건너도록 유인하여 육박전으로 그를 살해하는 것이었는데 이 계획이 거의 성공을 거둘 뻔했으나 페르시아군의 전열이 깨지는 바람에 알렉산드로스의 승리가 확정되었다.
다리우스 수하의 많은 그리스 용병들이 학살당했으며 2,000명의 생존자들은 사슬에 묶여 마케도니아로 송환되었다.
이 승리로 소아시아 서부가 마케도니아군에게 노출되었고 대부분의 도시들은 자진해서 서둘러 성문을 열었다.
참주들은 추방되었고 그리스에서 마케도니아가 시행한 정책과는 대조적으로 민주주의가 자리잡았다. 이로써 알렉산드로스는 장차 자신이 취할 범(汎)헬레니즘 정책을 예고했다.
이 정책은 이미 그라니코스에서 탈취한 300점의 갑옷·투구를 아테네로 보내 아테네 여신에게 공물로 바친 데서 상징적으로 표현되었다. 그 공물은 `소아시아에 거주하는 야만인들에게서 필리포스의 아들 알렉산더와 스파르타인을 제외한 그리스인들`이 …